【人物与科研】天津大学马军安课题组：苯砜基二氟重氮乙烷用于手性/消旋偕二氟烯丙胺的多样性构建

导语

偕二氟烯烃类化合物是药物研究和有机合成中一类重要的中间体，在过去的十几年里，各种偕二氟烯基结构的有效构建引起了极大的关注。偕二氟烯丙胺也是其中一类非常重要的活性分子，但是其合成方法一直是一个巨大的挑战。近日，天津大学马军安课题组通过本实验室开发的新型二氟烷基化试剂——苯砜基二氟重氮乙烷，开发出构建手性和非手性偕二氟烯丙基胺的通用有效方法。相关研究成果发表在Org. Lett.上（2019, DOI: 10.1021/acs.orglett.9b02989）。

马军安课题组简介

马军安教授课题组成立于2005年7月，目前课题组有教授3人，副教授4人，博士11人，硕士18人，依托于天津市分子光电科学重点实验室和天津化学化工协同创新中心。课题组主要从事不对称合成和有机氟化学工程化研究，包括：新型手性催化剂设计合成；催化不对称新反应及新合成方法研究；具有生物活性的手性化合物设计合成；含氟有机功能化合物的设计、合成及反应研究；¹⁸F-PET成像探针及药物设计合成，主要用于肿瘤诊断；天然产物及药物氟工程化修饰及活性筛选。

课题组主页：http://tjmos.tju.edu.cn/majunan/

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马军安教授简介

马军安，天津大学教授，博士生导师。1999年于南开大学获得博士学位，并留校任教，在周其林教授课题组作科研助手，从事手性催化不对称合成和相关药物研究，2001年被聘为副教授。2002年在法国国家科研中心（CNRS）精细化学研究所从事博士后研究（合作教授：Dominique Cahard），开展有机氟化学和相关不对称合成工作；2004年转到德国马普所（MPI）煤炭化学研究所从事博士后研究（合作教授：Manfred T. Reetz），从事不对称合成和生物有机化学研究。2005年7月被天津大学聘为教授，博士生导师。2005年度入选教育部新世纪优秀人才，2006年入选天津市“131”创新型人才培养工程第一层次人选。2012年获得国家杰出青年科学基金的支持，马教授一直致力于有机不对称化学和有机氟化学的研究工作，目前发表学术论文140余篇，论文被他引用次数达4000余次。申请专利15项（其中7项已获授权），参编书籍5部，作为项目负责人，先后承担和完成国家、省部级科研项目十多项。参加国际国内学术会议，被邀请做大会及口头报告近四十余次。

前沿科研成果

苯砜基二氟重氮乙烷用于手性/消旋偕二氟烯丙胺的多样性构建

天津大学马军安教授课题组近年来对含氟重氮类化合物进行了一系列深入研究，并取得了多项创新性成果，2012年，他们利用三氟重氮乙烷实现了炔烃端位的三氟乙基化（Angew. Chem. Int. Ed. 2012, 51, 6227），随后通过环加成反应合成了一系列含三氟甲基的吡唑、三氮唑、四氮唑类化合物（Angew. Chem. Int. Ed. 2013, 52, 6255; Org. Lett. 2014, 16, 1606; Org. Lett. 2014, 16, 3122; Org. Lett. 2015, 17, 3442; Angew. Chem. Int. Ed. 2017, 56, 4569; Org. Lett. 2017, 19, 3406）。2018年，课题组利用三氟重氮乙烷、三苯基膦和联烯的串联反应得到了一系列α-氨基膦叶立德，其通过转化可以合成吡唑酮类化合物（Chem. Eur. J. 2018, 24, 7749）。同年该研究团队实现了新型的二氟烷基化试剂——苯砜基二氟重氮乙烷的制备，利用该试剂高效合成了二氟甲基吡唑类化合物和二氟甲基四氮唑类化合物（Org. Lett. 2018, 20, 4562; Org. Lett. 2019, 21, 4808）。在此基础上，课题组利用苯砜基二氟重氮乙烷与醛亚胺作用，分别得到手性Mannich产物和二氟烷基烯胺这一重排产物；以这两个反应为关键步骤，实现了手性/消旋偕二氟烯丙胺的构建。

首先，作者以苯基醛亚胺（2a）和苯砜基二氟重氮乙烷作为模板底物，对溶剂、催化剂和温度等反应条件进行了大量筛选优化。最佳的反应条件为：以DCM为溶剂，联萘消旋磷酸[(±)-BPA]为Brønsted酸，苯基醛亚胺（2a）和苯砜基二氟重氮乙烷在45 ℃下反应12小时后，以76%的分离收率得到重排产物3a。随后，作者发现在反应体系中加入TEMPO之后可以得到Mannich加成产物，经筛选确定最优条件为：以DCM为溶剂，手性联萘消旋磷酸[(S)-TRIP]为Brønsted酸，TEMPO作为添加剂，苯基醛亚胺（2a）和苯砜基二氟重氮乙烷在0 ℃下反应12小时后，以98%的分离收率、94%立体选择性得到了Mannich加成产物4a。

作者通过机理实验和理论计算对反应机理做如下推断：1）Mannich加成产物4是重排反应过程中的重要中间体；2）在重排反应过程中，外加的TEMPO或K₃PO₄能够抑制重氮化合物4向烯胺3的芳基迁移过程；3）整个反应过程中亚胺C-H键不发生断裂。理论计算结果也表明：重排产物烯胺3的立体专一性可能来源于受磷酸双氢键控制的环过渡态结构中氨基同侧的氢转移（TS 4）。

图1 反应条件优化、机理实验和理论计算

（来源：Org. Lett.）

接下来，作者对醛亚胺2和苯砜基二氟重氮乙烷1反应制备Mannich加成产物4和重排产物3的底物普适性进行研究。不管是富电子还是缺电子的芳基醛胺在该反应中都可以很好地兼容，对于脂肪类的醛亚胺，通过该反应也可以高收率制得Mannich加成产物。值得一提的是，雌酮和苯丙氨酸衍生的醛亚胺通过该反应也可以得到相应的重排产物3c’和Mannich加成产物4y。作者通过单晶也确定了两大类化合物的绝对构型。

图2 底物普适性研究

（来源：Org. Lett.）

最后，为了进一步展示该反应的应用潜力，作者通过分别通过Mannich加成产物4和重排产物3的脱砜基反应得到了一系列消旋的偕二氟烯丙胺盐酸盐和高对映选择性的偕二氟烯胺类化合物。据报道这些偕二氟烯丙基胺盐酸盐类化合物具有较强的生物活性，有作为牛血浆胺氧化酶抑制剂的潜力。

图3 产物衍生化

（来源：Org. Lett.）

总结，马军安教授课题组通过本实验室开发的新型二氟烷基化试剂——苯砜基二氟重氮乙烷，开发出多样性构建手性和非手性偕二氟烯丙胺的有效方法。该方法由立体选择性一锅烯烃反应和对映选择性Mannich反应组成，具有底物范围宽、操作方便、反应条件温和等特点。该研究成果的通讯作者为马军安教授和张发光副教授，博士研究生曾俊良和张越共同一作。

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